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阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）、程序性细胞死亡受体1（PD-1）和程序性死亡受体配体1（PDL1）的免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了许多癌症的治疗。只有少数肿瘤对已批准的ICI药物产生应答，而ICI耐药仍然是实现最佳临床获益的一个障碍。CTLA-4是第一个被描述的免疫检查点。它通过调节抗原呈递细胞（APC）和T细胞之间免疫突触内的共刺激信号来负向调节T细胞活化。首个获批的抗CTLA-4抗体Ipilimumab采用未修饰的IgG1 Fc开发。然而，其对人类的影响仍然存在争议。与Ipilimumab相比，另一种获批的抗CTLA-4抗体Tremelimumab则采用IgG2 Fc开发，以最大限度地减少效应功能。这种差异进一步引发了人们对Treg耗竭与抗CTLA-4临床活性相关性的质疑。
2024年7月31日美国Agenus生物公司的Dhan Chand博士在Cancer Discovery杂志上发表文章“Botensilimab, an Fc-enhanced anti-CTLA-4 antibody, is effective against tumors poorly responsive to conventional immunotherapy”。该研究证明了增强FcγR亲和力的抗CTLA-4利⽤ FcγR依赖机制来增强T细胞的反应性，减少肿瘤内Tregs，并增强抗原提呈细胞的活化。与传统抗CTLA-4相比，Fc增强抗CTLA-4在小鼠模型中促进了卓越的疗效，重塑了先天和适应性免疫。这些发现延伸到botensilimab治疗的患者，botensilimab是⼀种Fc增强抗CTLA-4抗体，在多种免疫原性差和ICI治疗难治性癌症中具有临床活性。这些数据强调了Fc增强抗CTLA-4抗体在对常规ICI治疗⽆反应的癌症中的治疗潜⼒。
展开剩余82%Fc增强的抗αCTLA-4在肿瘤微环境中重塑淋巴和髓细胞免疫室
αCTLA-4DLE是一种Fc突变（S239D/A330L/I332E）的抗体，它经过工程改造以增强其与Fcγ受体（FcγR）的结合亲和力，αCTLA-4DLE利用新的FcγR依赖机制诱导抗肿瘤免疫。研究发现αCTLA-4DLE促进了优于αCTLA-4的完全和长期抗肿瘤应答。αCTLA-4DLE疗效与肿瘤治疗后10天的FoxP3+Treg显著减少相关，并在不影响脾脏Treg的情况下增加了CD8/Treg比率。
根据血液和肿瘤标本的TCR测序结果，αCTLA-4DLE显著增加了外周T细胞受体（TCR）克隆性，并诱导外周T细胞扩增，特别是肿瘤相关T细胞克隆。αCTLA-4DLE（而非αCTLA-4治疗）诱导了外周扩增和全身性抗肿瘤T细胞应答，治疗后血液中AH1特异性T细胞克隆的存在增加证明了这一点。αCTLA-4DLE提高的抗肿瘤免疫与瘤内PD-1-CD8+T效应细胞和CD62L-PD- 1- slamf7 +CX3CR1-CD8+记忆前体效应细胞（MPEC）比例增加相关。
Fc增强的αCTLA-4可提高不同治疗方案的疗效
研究发现αCTLA-4DLE的单药治疗效果和化疗相当或者优于化疗，当它和化疗联合时控制了10个肿瘤中的7个。在免疫治疗的耐药B16F1中，和单独治疗相比，αCTLA-4DLE与αPD-1联合治疗（已在黑色素瘤治疗中获得批准），以及使用QS21和CpG佐剂制备的卵清蛋白/TRP2疫苗显著改善了总生存期。α CTLA-4 DLE和αPD-1与识别卵⽩蛋⽩的OT1转基因CD8 +T细胞联合，与单独治疗相⽐，显著提⾼了总生存率。这些研究强调了Fc增强的αCTLA-4通过多种组合策略在免疫原性差和治疗难治性肿瘤中改善抗肿瘤免疫的广泛潜力。
Botensilimab经过Fc工程改造，可增强FcγR共结合和信号传导
Botensilimab是一种与小鼠αCTLA-4DLE相同的S239D/A330L/I332E突变的全人源IgG1αCTLA-4，以改善与野生型⼈类IgG1αCTLA-4（亲本IgG1）相⽐的FcγR依赖功能，并且Fc的突变未影响Botensilimab和CTLA-4的结合能力以及不阻断CTLA-4配体的相互作用。利用FcγRIIIA细胞实验（分别带有种系高亲和力FcγRIIIA等位基因V158或低亲和力FcγRIIIA等位基因F158）发现，Botensilimab相较于野生型人源抗CTLA-4抗体具有更高的亲和力。研究发现Botensilimab增强FcγR依赖性T细胞应答。Botensilimab显著降低CD3+CD4+CD25+FoxP3+Treg扩增，botensilimab对Tregs的杀伤效果明显优于IgG1-WT αCTLA-4。
Botensilimab激活髓系细胞
在经Botensilimab处理的超抗原刺激的人PBMC中，观察到CD16-自然杀伤（NK）细胞、B细胞、NKT细胞、树突状细胞和单核细胞的频率显著增加。其中CD16+ CD11c+髓系细胞也明显上升。
Botensilimab可有效治疗多种人类癌症
Botensilimab单独或联合balstilimab在多种癌症类型中均具有临床活性，包括免疫治疗耐药和难治性肿瘤，如转移性MSS CRC43，复发性铂类耐药/耐药卵巢癌，αPD-（L）1复发/难治性非小细胞肺癌（NSCLC）。各种肉瘤和ICI复发/难治性黑色素瘤，包括复发/难治性常规CTLA-4抑制的患者。
Botensilimab可增强外周T细胞活化并重塑难治性肿瘤的TME
实验发现Botensilimab可增强外周T细胞活化，botensilimab剂量依赖性地增加了血清IFNγ。Botensilimab还可以重塑难治性肿瘤的TME，来自botensilimab治疗患者的大量RNA-seq细胞 类型富集分析显示，肿瘤内Treg显著减少，常规CD4+和CD8+T细胞相应增加，但肿瘤内巨噬细胞没有变化。在黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌患者中，CD8+T细胞的增加和瘤内Treg的减少与显著增加的趋化因子基因表达（CXCL9、CXCL10、CCL5）以及与αPD-1（pembrolizumab）应答相关的IFNG和T细胞炎症标签相关。与IgG1-WT αCTLA-4相比，botensilimab单独使用可强增强T细胞活化，与αPD-1的联合活性优于与IgG1-WT αCTLA-4的联合活性。
FCGR表达可预测对Botensilimab的反应
使用Botensilimab单药治疗或联合balstilimab治疗后达到完全或部分缓解的患者的FCGR2A和FCGR3A基因表达显著较高，而FCGR2B基因表达不能预测疗效。研究结果表明FcγRIIA和FcγRIIIA的表达与总体生存期有明显的正相关性，而FcγRIIB则无相关性。FCGR2A和FCGR3A可能是预测Botensilimab疗效的生物标志物。
总结
该研究构建了一种Botensilimab抗体，它是一种Fc增强抗CTLA-4抗体，αCTLA-4抗体增强了与活化的FcγRs的结合，利用新的FcγR依赖机制来增强T细胞的反应性，降低肿瘤内Treg含量，并增强APC的激活。Fc增强型抗CTLA-4抗体Botensilimab利用新机制克服了传统抗CTLA-4抗体的局限性，可有效治疗免疫原性较差且难以治疗的癌症。这表明表明增强Fc是⼀种有希望 的策略来改善治疗结果，能够为对当前免疫疗法有抗性的癌症患者带来临床益处。
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